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中药注册技术要求及申报资料的整理(药学部分)

归档日期:10-20       文本归类:秦艽      文章编辑:爱尚语录

  中药注册技术要求及申报资料的整理(药学部分)_中医中药_医药卫生_专业资料。中药注册技术要求及 申报资料的整理 (药学部分) ? 国家食品药品监督管理局 ? 药品审评中心 ? 田恒康 中药注册分类 中药注册分类 1、未在国内上市销售的中药、天然药物中提 取的有效成分及

  中药注册技术要求及 申报资料的整理 (药学部分) ? 国家食品药品监督管理局 ? 药品审评中心 ? 田恒康 中药注册分类 中药注册分类 1、未在国内上市销售的中药、天然药物中提 取的有效成分及其制剂。 2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、 矿物等药用物质制成的制剂。 3、中药材的代用品。 中药注册分类 4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位 制成的制剂。 5、未在国内上市销售的中药、天然药物中提 取的有效部位制成的制剂。 中药注册分类 6、未在国内上市销售的中药、天然药物制成 的复方制剂。 n 传统中药复方制剂 n 现代中药复方制剂 n 天然药物复方制剂 ? 中药和化学药品组成的复方制剂 中药注册分类 7、未在国内上市销售的中药、天然药物制成 的注射剂。 8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。 9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。 中药注册分类 10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。 11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。 中药注册技术要求 药学研究涉及的方面 ? 制备工艺 ? 质量标准 ? 稳定性 ? 对照品 一、制备工艺的研究 (一)原料的前处理 1、原料的鉴定与检验 ? 鉴定与检验的依据 ? 对特殊药材(毒性药材、来自濒危物种的药材) 的要求 原料的前处理 ? 国家重点保护野生药材物种名录共收载了野生药 材物种76种,涉及中药材42种。包括虎骨、豹骨、 羚羊角、鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾酥、哈 蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤蚧、甘草、 黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、血竭、川贝母、 伊贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙胆、防 风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细辛、紫草、 五味子、蔓荆子、诃子、山茱萸、石斛、阿魏、 连翘、羌活。其中虎骨、豹骨已被禁用。 ? 来自濒危物种的药材,注意来源的合法性和生产 的可持续性 原料的前处理 2、药材的炮制与加工 ? 净制 ? 切制 ? 炮炙 ? 粉碎 (二)剂型选择依据 ? 临床需要 ? 药物性质 ? 用药对象 ? 用药剂量 ? 药物的安全性 ? 其他因素 剂型选择依据 选择注射剂 ? 应根据临床急、重症等用药需要 ? 疗效应优于其他给药途径 ? 应特别关注其安全性、有效性及质量可控 性 (三)工艺研究的评价方法 ? 化学方法 ? 生物学方法 工艺研究的评价方法 《中药新药药学研究指南》(1993) ? 分析处方的内容和各药味间的关系,参考 各药味所含成分的理化性质及药理作用的 研究结果,根据与治疗作用相关的有效成 分或有效部位的理化性质,结合剂型制备 上的要求,进行提取和制剂的工艺路线设 计和筛选。 工艺研究的评价方法 《中药新药药学研究指南》(1993) ? 对提取效果的评价,不宜单纯用浸膏中总 固体量作为评价指标,因总固体量的高低 往往并不代表提取效果的优劣,可采用处 方内某药味的指标成分在浸膏中的总量作 为评价指标。 工艺研究的评价方法 《中药新药药学研究指南》(1993) ? 应根据药物性质选用不同的浓缩方法 ? 根据药物所含有效成分或有效部位的理化 性质选择不同的精制方法 ? 根据药物性质不同选用不同的干燥方法, 可测定某药味指标成分的含量作为干燥物 质量的评价指标。 工艺研究的评价方法 《中药新药研究的技术要求》(1999) ? 工艺设计应根据方剂的功能、主治,通过 文献资料的查阅,分析每味中药的有效成 分与药理作用;结合临床要求与新药类别、 所含有效成分或有效部位的理化性质,选 择适宜的提取方法,设计合理的工艺路线。 工艺研究的评价方法 《中药新药研究的技术要求》(1999) ? 采用准确、简便、具代表性可量化的综合 性评价指标与方法,优选合理的提取工艺 技术条件。 ? 考查纯化精制方法各步骤的合理性及所测 成分的保留率。 ? 应以浓缩干燥物的收率及指标成分含量评 价工艺过程的合理性与可行性。 工艺研究的评价方法 《中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术 指导原则》(2003) ? 工艺的优选应采用准确、简便、具有代表性、可 量化的综合性评价指标与合理的方法,对多因素、 多水平同时进行考察。 ? 工艺研究过程中,对试验结果作出合理判断的评 价指标应该是科学、客观、可量化的。在具体评 价指标的选择上,应结合中药、天然药物的特点, 从化学成分、生物学指标以及环保、工艺成本等 多方面综合考虑。 工艺研究的评价方法 提取与纯化工艺评价指标 ? 有效成分提取、纯化的评价指标主要是得率、纯 度。 ? 有效部位提取、纯化的评价指标除得率、含量等 外,还应关注有效部位主要成分组成基本稳定。 工艺研究的评价方法 提取与纯化工艺评价指标 ? 单味或复方提取纯化的评价指标应考虑其多成分 作用的特点,既要重视传统用药经验、组方理论, 充分考虑药物作用的物质基础不清楚的现状;又 要尽力改善制剂状况,以满足临床用药要求。 ? 在提取纯化研究过程中,对含有可能引起安全性 隐患的成分的含量应纳入评价指标。 工艺研究的评价方法 浓缩与干燥工艺评价指标 ? 应根据具体品种的情况,结合工艺、设备等特点, 选择相应的评价指标。对含有有效成分为挥发性、 热敏性成分的物料在浓缩、干燥时还应考察挥发 性、热敏性成分的保留情况。 (四)评价工艺的要素 从化学成分、生物学指标以及环保、工艺 成本等多方面综合考虑 ? 评价工艺路线 ? 评价工艺参数 ? 转移率 指标成分的选择 ? 应与药理作用相吻合 ? 尽可能兼顾其他成分 ? 检测方法较成熟 评价工艺的要素 (五)提取工艺研究 ? 常用的提取方法 ? 方法选择的依据 ? 技术条件的确定 水平 表(1)三因素三水平设计 A时间 B溶剂量 C提取次数 (小时) (倍) (次) 1 1 3 1 2 2 4 2 3 实验号 3 5 3 表(2) L9(34)正交试验结果 A时间 B溶剂量 C次数 黄芩苷含量 (小时) (倍) (次) (%) 1 1 1 1 2.80 2 1 2 2 2.32 3 1 3 3 2.18 水平 A时间 (小时) B溶剂量 (倍) C提取次数 (次) 1 2 3 实验号 1 2 3 4 1 3 2 4 3 5 表2. L9(34)正交试验结果 A时间 B溶剂量 C次数 (小时) (倍) (次) 1 1 1 1 2 2 1 3 3 2 1 2 1 2 3 得膏量 (g) 3.39 5.80 5.18 4.52 (六)分离与纯化工艺研究 ? 常用的分离方法 ? 常用的纯化方法 ? 方法选择的依据 ? 技术条件的确定 (七)浓缩与干燥工艺研究 ? 常用的浓缩方法 ? 常用的干燥方法 ? 方法选择的依据 ? 技术条件的确定 (八)制剂成型性研究 1、制剂处方设计 ? 制剂处方量应以1000个制剂单位计 ? 辅料品种及用量的确定 ? 制剂分剂量与使用量的确定 2、制剂成型工艺研究 (九)中试研究 ? 目的 ? 规模 ? 批次 ? 需提供的数据 有效成分利用不当的 例子 例1 ****胶囊 【制法】取丹参提取物,加辅料适量,装入 胶囊,即得。 丹参提取物制法:取经水煎后的丹参, 干燥,粉碎,加90%乙醇回流三次,第一 次2小时,第二、三次各1.5小时,滤过,滤 液浓缩成浸膏,加入浸膏10倍量的常水,边 加边搅拌,静置,滤过,沉淀物低温干燥, 粉碎,过筛,即得。 例2 **注射液 ? 处方 (1)丹参1000g (2)丹参1000g (3)丹参64g 降香1000g (比例1:1) 降香100g (比例10:1) 降香40g (比例1.6:1) ? 制法 降香水蒸气蒸馏,收集蒸馏液,冷藏, 分去油层,水溶液另器收集。…… 工艺有无质的改变的判断标准 ? 改剂型品种沿用原剂型提取纯化等工艺的前提是 原剂型工艺基本合理。 ? 现剂型选择应有充分的合理性。 ? 申报资料中应提供原剂型药学及临床研究状况的 文献综述资料。 ? 鉴于中药的特点,制剂因素如果对物质的吸收影 响较小时,或虽有一定影响但并不引起安全性和 有效性担忧时,可不必进行临床研究。 工艺有无质的改变的判断标准 ? 存在以下几种情况时,应进行临床研究,以保证 新剂型的安全性和有效性: ? 处方中含有法定标准中标示有毒性(剧毒或有毒) 及现代毒理学证明有明显毒性的药材或成分; ? 适应症为危急重症; ? 处方中有十八反、十九畏等配伍禁忌如果制剂因 素明显影响了物质的吸收和利用,且: ? 临床反映该药物作用峻烈; ? 有较多不良反应报道; ? 对原剂型的安全性和有效性有较大担忧; 工艺有无质的改变的判断标准 ? 处方中含有化学药品,应进行所含化学药 成分的生物等效性试验; ? 有效成分制剂需进行生物等效性试验。 二、质量标准研究的技术要求 1、名称 汉语拼音 ? 按制剂命名原则制定 2.处方 ? 名称书写规范 ? 药味排列有序 ? 处方量以出成品1000单位计 ? 以有效部位为组分的制剂,应以有效部位的标示 量表示(不是以提取物的重量表示) 3、制法 ? 写出全过程 ? 列出关键技术条件 ? 控制半成品质量 制法(举例) 制法:以上七味,A部分药材粉碎成细粉,备用;B部 分药材用6倍量70%乙醇回流提取二次,每次2小时, 合并提取液,滤过,滤液回收乙醇,浓缩至相对 密度为1.24 - 1.26(80℃)的清膏。药渣与C部 分药材加8倍量水煎煮二次,每次1.5小时,合并 煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.24 - 1.26 (80℃)的清膏。合并上述二种清膏,加入药材 细粉,混匀,60℃减压干燥,粉碎,过80目筛, 加入10%淀粉,混匀,用80%乙醇制粒,干燥,装 入胶囊,制成1000粒,即得。 4、性状 ? 剂型 ? 药品色泽.形态.气味等 5、鉴别 ? 常用鉴别方法 ? 显微鉴别 ? 理化鉴别 ? 薄层鉴别 ? 其他方法鉴别 ? 数量 6、检查 ? 制剂通则规定的项目 检查 ? 安全性 ? 大孔吸附树脂残留物(苯、甲苯、二甲苯、苯乙 烯、二乙烯基苯、烷烃类) ? 有机溶剂残留物 ? 毒性成分 ? 重金属和砷盐 ? 其他 检查 制剂中含有马兜铃酸的技术要求 ? 建议固定本品所用药材的品种,并对所用 药材及制剂进行研究,查明所用药材及制 剂是否含有马兜铃酸,提供检查方法的方 法学研究资料(包括最低检出限等)。若 不含有马兜铃酸,请将该检查列入质量标 准,并规定“不得检出马兜铃酸”;若含 有马兜铃酸,如为仿制药,建议放弃仿制。 ? 有效性 ? 溶出度 ? 释放度 检查 ? 新剂型 ? 湿敷剂 ? 口腔崩解片 检查 7、浸出物测定 ? 应有针对性和质控意义 8、含量测定 ? 测定对象 ? 测定方法 ? 方法学考察 ? 含量限(幅)度的制定 ? 含量限度低于万分之一 含量测定 ? 有效部位的含量测定 ? 有效部位(大类成分)的含量测定 ? 由数类成分组成的有效部位,需测定每类 成分的含量 ? 应对每类成分中的代表成分进行含量测定, 并规定下限(毒性成分规定幅度) 含量测定 ? 注射剂的含量测定 ? 以有效部位为组分 有效部位的含量应不 少于总固体量(扣除附加剂)的70%(静 脉用不少于80%) ? 以药材为组分 所测定成分的总含量应不 少于总固体量的20%(静脉用不少于25%) 9.功能与主治 用法与用量 注意 10、规格 ? 重量 ? 装量 11、贮藏 三、稳定性研究的技术要求 稳定性研究的技术要求 ? 初步稳定性试验 ? 采用拟上市包装 ? 室温条件 ? 考察日期为 0、1、2、3 个月 稳定性研究的技术要求 ? 稳定性试验 ? 继初步稳定性考核后 ? 考察日期为 6、12、18、24 个月 稳定性研究的技术要求 ? 加速稳定性试验 ? 温度 37~40℃ ? 相对湿度 75% ? 考察日期为 0、1、2、3 个月 稳定性研究的技术要求 ? 影响因素试验 ? 高温试验 60℃下放置10天,于第5天和第10天取样。若供 试品有明显变化(如含量下降5%),应在40℃下同法进 行试验,否则不再进行40℃试验。 ? 高湿度试验 25℃、RH90%±5%下放置10天,于第5天 和第10天取样。若吸湿增重5%以上,则在25℃、RH75±5 %下同法进行试验;若吸湿增重5%以下,且其他考察项 目符合要求,则不再进行此项试验。 ? 强光照射试验 照度4500lx±500lx下放置10天,于第5天和 第10天取样。 四、对照品研究的技术要求 (一)化学对照品 ? 中检所提供的对照品 ? 说明批号、类别 化学对照品 ? 其他途径获得的对照品 ? 原料及制备方法 ? 结构确证的有关文献、参数、图谱 ? 纯度检查 ? 含量 (二)对照药材 ? 品种鉴定 已有国家标准的中成药和天然药物制剂 注册技术要求 ? 处方、制法、制成总量、用法用量与被仿 药品一致 ? 质量标准有所提高 ? 加速稳定性试验 药品标准的问题 ? 处方、制法、制成总量、用法用量不明确 ? 质量标准落后,不足以控制药品质量 ? 药材标准修订后,制剂标准未作相应修订 ? 功能主治不规范 牛黄解毒片 ? 【处方】牛黄5g 雄黄50g 石膏200g 大黄200g 黄芩150g 桔梗100g 冰片25g 甘草50g 制成1000片(大片)或1500片(小片) ? 【功能与主治】清热解毒。用于火热内盛,咽喉肿痛,牙 龈肿痛,口舌生疮,目赤肿痛。 ? 【用法与用量】口服,小片一次3片,大片一次2片,一 日2~3次。 ? 雄黄日服量:50g/1000片ⅹ 2 ⅹ 2=200mg ? 药典规定的药材用量:1990年版:0.15~0.3g 2000年版:0.05~0.1g 降脂减肥片 ? 【处方】何首乌600g 葛根600g 枸杞子300g 丹参290g 茵陈200g 泽泻265g 大黄155g 菟丝子17g 三七43g 松花粉40g。制成1000 片。 ? 【制法】以上十味,除松花粉外,三七粉碎成细粉,其余8味粉碎成 粗粉,乙醇回流提取,回收乙醇并浓缩成浸膏,药渣水煎,煎液浓缩 成膏,烘干,粉碎成细粉,再与松花粉、三七细粉、醇提浸膏混匀, 加辅料适量,制粒,干燥,压制成1000片,包糖衣,即得。 ? 药典会对本品制法的核实结果:以上十味,除松花粉外,三七粉碎成 细粉,备用,其余何首乌等八味粉碎成粗粉,加3倍量的乙醇回流提 取二次,每次3小时,滤过,合并滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为 1.1(80℃ )的浸膏,药渣加3倍量的水煎煮二次,每次2小时,合并煎液,滤过, 滤液浓缩至相对密度为1.3(90℃)的稠膏,烘干,粉碎成细粉.再与松花粉、 三七粉、醇提浸膏混合,加辅料适量,制粒,干燥,压制成1000片,包糖衣, 即得. 护肝片 由浸膏投料改为药材投料时,剂量折算错误, 后更正。 ? 2000版药典 柴胡250g 蓝根250g 五味子300g 128g 制成1000片 ? 修订后标准 柴胡313g 蓝根313g 五味子168g 128g 制成1000片 茵陈250g 猪胆粉20g 茵陈313g 猪胆粉20g 板 绿豆 板 绿豆 申报资料的整理 (一)综述资料 1、药品名称 2、证明性文件 3、立题目的与依据 4、对主要研究结果的总结及评价 5、药品说明书样稿、起草说明及参考文献 6、包装、标签设计样稿 (二)药学研究资料 7、药学研究资料综述 8、药材来源及鉴定依据 ? 药材来源 ? 鉴定依据 9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽 培或培植(培育)技术、产地加工和炮制 方法等 10、药材性状、组织特征、理化鉴别等研究 资料(方法、数据、图片和结论)及文献 资料 11、提供植、矿物标本,植物标本应当包括 花、果实、种子等 12、 生产工艺的研究资料及文献资料, 辅料来源及质量标准 ? 制剂处方 ? 制法 ? 工艺流程图 ? 制备工艺研究 ? 中试生产研究 ? 参考文献 13、确证化学结构或组分的试验资料及文献 资料 14、质量研究工作的试验资料及文献资料 15、药品标准草案及起草说明,并提供药品 标准物质的有关资料 ? 药品标准草案 ? 起草说明 16、样品及检验报告书 17、药物稳定性研究的试验资料及文献 资料 18、直接接触药品的包装材料和容器的 选择依据及质量标准 谢谢

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